Tras el fracaso de un terrible experimento de alquimia en la casa de los Elric, los hermanos Edward y Alphonse se ven envueltos en una nueva y catastrófica realidad. Ignorando el principio alquímico que prohíbe la transmutación humana, los chicos intentaron resucitar a su madre, recientemente fallecida. Sin embargo, sufrieron una brutal pérdida personal: el cuerpo de Alphonse se desintegró, mientras que Edward perdió una pierna y sacrificó un brazo para mantener el alma de Alphonse en el mundo físico, uniéndola a una enorme armadura.

Los hermanos son rescatados por su vecina Pinako Rockbell y su nieta Winry. Conocida como una prodigio de la ingeniería biomecánica, Winry crea prótesis para Edward utilizando "automail", un metal resistente y versátil utilizado en robots y armaduras de combate. Tras años de entrenamiento, los hermanos Elric emprenden una búsqueda para restaurar sus cuerpos mediante la localización de la Piedra Filosofal, una poderosa gema que permite a los alquimistas desafiar las leyes tradicionales del Intercambio Equivalente.

Cuando Edward se convierte en un infame alquimista y gana el apodo de "Fullmetal", el viaje de los chicos los envuelve en una conspiración creciente que amenaza el destino del mundo.